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浅谈畸形毒理学的重要意义

2016-8-6 13:07| 发布者: wangziyi| 查看: 434| 评论: 0|原作者: 姜允申|来自: [db:来源]

摘要: 畸形是致残的重要原因之一。以前的发育毒理学只研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局,其实出生后还要生长、发育,即使到了老年,致畸原依然会引起畸形。本文旨在介绍畸形毒理学及其研究进展,以促进医务 ...
      畸形是致残的重要原因之一。以前的发育毒理学只研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局,其实出生后还要生长、发育,即使到了老年,致畸原依然会引起畸形。本文旨在介绍畸形毒理学及其研究进展,以促进医务人员了解畸形毒理学,从而预防残疾发生,提高我国人民的生活质量。
1 畸形毒理学的定义、研究目的与任务
      畸胎在公元前6500年已有记载,当时人们认为这是上天的惩罚,有的甚至认为这是人与动物杂交的结果。随着生物科学的发展,1651年William Harvey提出发育受阻的学说。现代实验畸胎学由 EtienneGeooffrey Saint-Hilaire 于 19 世纪初建立。近年来由于环境污染,微生物毒素,药物,高科技应用(电脑、CT 等),X 线及其他放射性物质,性传播性疾病如梅毒、艾滋病等,意外事故,再加上晚婚晚育,人类成功妊娠结局的比率出人意料地低,只有不到半数的受孕能产生完全正常的健康婴儿。美国的统计资料表明,着床后丢失(流产和死胎)占31%,着床前丢失的比例更高,婴儿出生时有严重畸形的占2%~3%,到1岁时因诊断明确使该比例上升到6%~7%。1986—1987年我国29个省市1 243 284例围产儿调查,先天畸形率1.3%。以此推算我国每年有30~40万名严重先天性畸形儿出生。我国是出生缺陷(先天畸形)高发国家,每年有各种出生缺陷的患者80~120万,占出生人口的4%~6%。因人们相关知识和医疗水平提高,江苏地区最近一次统计出生缺陷仅为0.44%,以先天性心脏病居首。发育毒理学是研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及其作用机制的科学,传统的致畸原有:反应停、同维甲酸、乙烯雌酚、乙醇、风疹病毒等;但出生后因环境有害因子致发育畸形的,发育毒理学中未能涉及。出生后,人还要生长、发育,有不少环境因素致人畸形,如脊髓灰质炎病毒引起小儿麻痹症跛腿、地方病的大骨节病关节畸形、脊柱结核——结核杆菌通过血液循环进入椎体,椎体遭破坏致驼背;儿童维生素D缺乏引起佝偻、儿童艾滋病进行性发育迟缓、麻风病所致的手指畸形、梅毒引起马鞍鼻、长期碘摄入不足导致的地方性甲状腺肿等;出生后还会因某些因素过多,如服用某些激素或某些微量元素引起发育不正常或行为畸胎均需毒理学进行研究;因常饮或大量吃含激素的保健品引发孩子性早熟,往往伴随骨骼生长的加速,患儿暂时较同龄小儿高,但由于其骨骼提前融合,故成年后身材常常比正常人个子矮小;由于氟元素过多引起关节畸形,某些微量元素缺乏发育成呆小等,如严重缺碘引起克汀病;铅对婴幼儿中枢神经系统损伤引起功能缺陷,如多动、智力下降等等。出生后也会引起畸形,人的一生中均有可能致畸。致畸作用包括结构异常和功能缺陷,研究畸形毒理学对优生优育和提高我国人口素质意义重大,因此有必要开展畸形毒理学研究。
      畸形(malformation)指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷、异常,它包括形态、体积、部位和数量的异常,可发生在出生前或出生后。能引起畸形的环境因子为致畸物或致畸原(teratogen),致畸原引起畸形的过程和能力分别叫致畸作用和致畸性。致畸因素有生物、物理和化学因素,还有不良的习惯(如不良姿势、人为原因及运动方式)和意外事故等。
      畸形毒理学(teratological toxicology)是应用毒理学理论和研究方法研究畸形的医学,包括出生前和出生后的致畸原对人体的致畸作用。狭义上的畸形毒理学是研究生长发育期(胎儿、婴儿、幼儿、少年、青年)的致畸作用,不但研究组织与器官结构、形态的异常,还研究功能的缺陷。广义的畸形毒理学是研究人一生中(出生前和出生后),环境因素(化学因素、物理因素、生物因素及其他原因)的致畸作用,研究致畸病因、致畸作用、影响因素、致畸结局、致畸机理及防治。人的一生中,不同阶段的致畸原可不同,胎儿期有风疹病毒,小儿时期有脊髓灰质炎病毒、结核杆菌,成人后麻风杆菌和梅毒等。畸形毒理学的任务不但研究致畸原、致畸作用、致畸结局、致畸机理、影响因素以及如何预防,还研究致畸作用的敏感期、神经行为发育的关键期等,其目的是防治畸形发生,提高人口素质,为预防残疾作贡献。
2 致畸因子的作用
      孕妇及其他人出生后对致畸因子的感受性及同一致畸因子存在着个体差异。胎儿出生后及发育的不同阶段对致畸因子的感受性不同,如小儿脊髓灰质炎易引起肌肉麻痹、下肢瘫痪,成人感染该病毒此症状少见。多数致畸因子有其特定的作用阶段,如脊髓灰质炎分三期:前驱期、麻痹前期、麻痹期且作用部位(如有的致畸因子亲神经性,有的亲心脏性,有的亲骨骼性等)不同。此外,致畸因子的作用机制也有所不同,有的抑制某些酶或受体,有的干扰细胞分裂,有的封闭能源并抑制能量的产生,有的损害组织器官进而影响生长、发育、导致畸形,有的损害神经血管影响血供而致畸。行为畸胎,神经系统的发育从出生前一直延续到出生后前十年,经历引人瞩目的生长和功能扩展;正常大脑的形成需要各种信号和过程的协调一致,以便在适当的时间里实现细胞分化、迁移、定位;髓鞘逐步形成发生在生命的第一年,联系的形成使复杂运动模式成为可能,微调的协调、概念形成、模式识别和更高级别的学习任务,如讲话和沟通,显然有“关键期”,此间学习过程更迅速而有效,在“关键期”被隔离的动物或人,可能以后再学习讲话非常困难或不可能。其他功能的发育可能也有“关键期”,致畸原影响“关键期”的生长发育而可能致畸。致畸因子的损伤与剂量有关,通常剂量越大毒性越大。致畸作用的后果出生前取决于致畸因子、母体、胎盘的相互作用,出生后取决于致畸原、不同的发育阶段、以及治疗的时间和方法等。目前已对4 100多种化学物质进行过致畸试验,发现1 000多种化学物质对动物有致畸作用,而引起人类发育异常的致畸原只有40种左右。原因可能与人接触的剂量较低,或与种属差异有关。
3 畸形发生的原因
      先天畸形的发生绝大多数与遗传有关,如单基因遗传、多基因遗传、染色体畸变等;其次为环境因素:物理因素、电离辐射、非电离辐射、同位素、高温等;生物因素有病毒、细菌和寄生虫等;化学因素有药物,如苯妥英钠、三甲双酮、丙酮苄羟香豆素、氨基蝶呤等,还有抗生素如链霉素、四环素等,激素,胰岛素等;另有其他化学物质如铅、甲基汞等,以及人为因素如裹脚、长期穿高跟鞋、跳巴蕾舞等;这些因素致细胞损伤与死亡、干扰细胞与细胞间的交互作用、损伤神经血管等。先天畸形种类有300多种,后天畸形种类尚未见统计。后天畸形与病毒、细菌、某些微量元素、激素、辅酶因子和化学物质有关,还有不良姿势和运动方式等也可致后天畸形;如小儿麻痹症、因脊髓灰质炎病毒所致的畸形,驼背是由结核杆菌引起,儿童患艾滋病可致生长异常缓慢、个子矮小等;由于气候变化、环境污染,生态环境发生了改变,使得有的动物也出现了畸形。畸形类型包括有综合征、联合征、变形症、阻断症和序列征等。
4 畸形毒理学的研究方法
      除传统的致畸试验,畸形毒理学的研究方法有动物试验及替代试验。发育毒性预筛试验可用替代方法、微型质量培养,如大鼠全胚胎培养、胚胎细胞微团培养、大鼠胚胎干细胞试验等;发育神经毒性试验除了用啮齿动物外,近年来可用经济、快速和灵敏度高的替代试验,一是以细胞为基础的体外模型,另一类是用非洲爪蟾胚胎和水螅等非哺乳动物整体模型。体外模型包括神经干细胞培养模型、原代神经细胞培养模型、重聚脑细胞培养模型、永生化细胞系和器官培养。2012年Rebecca Kessler报道应用神经嵴细胞测试神经发育毒性更快捷、更价廉,被命名为神经嵴迁移试验(MINC)。出生后致畸原的鉴定亦可通过上述试验、临床观察以及人群的流行病学调查来确定。目前致畸作用不但研究母源性的发育毒性,还研究父源性的发育毒性。除此之外,畸形毒理学还研究不同种族动物对同一种致畸原的不同反应,如克菌丹对兔致畸、西维因对豚鼠致畸、福美双对仓鼠致畸、烟碱对鸡和小鼠有致畸作用但对大鼠则无。比较畸胎学中,致畸原可有辐射作用、感染作用、营养作用、内分泌作用、基因传递作用、药物作用、环境化学物作用及吸烟作用等。畸形毒理学研究的范围较广,医务工作者应该重视这门新兴的学科,对防治畸形发生、提高人口素质和预防残疾具有重要的意义。

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