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浅析美罗培南治疗血液肿瘤伴发热及中性粒细胞减少患儿的疗效 ...

2016-8-6 13:06| 发布者: wangziyi| 查看: 476| 评论: 0|原作者: 吴攀|来自: [db:来源]

摘要: 儿童血液系统恶性肿瘤患者在化疗过程中由于骨髓 造血受抑制,常伴发中性粒细胞减少,极易合并不同部位的严重感染或不同病原微生物的感染。而患儿临床症状常不典型、发热可能是唯一的临床表现,感染的病原菌或病灶常 ...
      儿童血液系统恶性肿瘤患者在化疗过程中由于骨髓 造血受抑制,常伴发中性粒细胞减少,极易合并不同部位的严重感染或不同病原微生物的感染。而患儿临床症状常不典型、发热可能是唯一的临床表现,感染的病原菌或病灶常常不明确,因此需要根据经验应用抗菌谱广、抗菌力强的抗菌药物早期加以干预。本研究旨在初步探讨美罗培南对血液系统肿瘤伴发热及中性粒细胞减少患儿的疗效及安全性。
1 研究对象
1.1 纳入标准
      2012 年 7 月~ 2013 年 10 月湖南省儿童医院住院的血液系统肿瘤患儿,年龄 3 月~ 17 岁,中位年龄 5.5 岁,均进行过化疗、伴中性粒细胞减少及初次发热,经美罗培南治疗。中性粒细胞减少:中性粒细胞绝对数(ANC)< 0.5×109·L- 1或 ANC < 1.0×109·L- 1但 预 计 48 h内可能降低到< 0.5×109·L- 1者。发热:腋温> 38.5 ℃或腋温> 38 ℃持续 1 h 以上或 12 h 内 2 次以上> 38 ℃。
1.2 排除标准
      入院后 24 h 内死亡的急性、危重患儿、使用美罗培南 6 h 内使用过集落刺激因子或 48 h 内进行过输血者。
2 方法
2.1 美罗培南用法
      单用或与其他抗菌药物联合使用,每次剂量为 20mg·kg- 1,q8 h,均采用输液泵持续静脉点滴≥ 3 h。联用第 3 代头孢菌素或万古霉素的指针:① 单用美罗培南体温未控制>3 d者;② 外周血感染指标:C反应蛋白(CRP)> 8 mg·L- 1或降钙素原(PCT)> 0.05 ng·mL- 1。
2.2 观察指标
      每日观察患儿症状、体征,记录体温变化、发热性中性粒细胞减少持续时间,观察有无食欲不振、恶心、呕吐、惊厥等不良反应。抗生素治疗前后检测血尿常规、肝肾功能心肌酶、血沉、CRP;必要时进行X线胸片检查、胸部 CT 检查;血液、尿液、痰、粪便、分泌物等可疑感染部位标本的涂片、细菌或真菌培养。
2.3 疗效评价
      用药 72 h 后每日由临床医师评定疗效。临床疗效评定按卫生部标准分为痊愈、显效、进步和无效4级,痊愈:临床症状消失或明显改善、体温下降至正常、血常规检查正常、细菌培养转阴、炎症吸收。显效:临床症状明显改善、体温下降至接近正常、细菌培养转阴或部分转阴、炎症大部分吸收。进步:临床症状减轻、体温及血常规尚未恢复正常、细菌培养仍阳性、炎症大部分吸收。无效:用药> 72 h 后临床症状无好转或好转不明显、体温不降或反而上升。血常规无变化或更高、细菌培养仍阳性、炎症未吸收。其中痊愈与显效统称为有效,进步和无效统称为无效。
2.4 分组比较
      分别按肿瘤类别(实体瘤、白血病)、中性粒细胞降低程度(ANC < 0.2×109·L- 1及 ANC ≥ 0.2×109·L- 1)分组比较发热持续时间、住院时间及治疗有效率。
2.5 统计学方法
      非正态分布的计量资料以中位数(第 25 百分位数,第 75 百分位数)表示,2 组间比较采用 Mann-Whitney U检验,2 组间计数资料比较采用 Fisher 确切概率法。以 P< 0.05 为差异有统计学意义。
3 结果
3.1 一般资料
      初步纳入肿瘤患儿 71 例,排除入院后 24 h 内死亡的急性患儿 3 例、使用美罗培南 6 h 内使用过集落刺激因子者 5 例、48 h 内进行过输血者 8 例,最终纳入研究的共55 例,其中男 29 例,女 26 例,中位年龄 5.5(3.2,9.0)岁。
3.2 病例特点
      55 例血液系统肿瘤中性粒细胞减少的发热患儿中,单用美罗培南者 37 例,联合用药 18 例;微生物学检测确诊的感染 22 例(40.0%)、临床症状及体征确诊 24 例(43.6%)、未知感染源 9 例(16.4%);未出现不良反应;总的有效率 89.1%(49/55),见表 1。
      表 1 55 例血液系统肿瘤患儿病例特点

3.3 不同肿瘤类别的比较
      20 例实体瘤患儿包括 15 例非霍奇金淋巴瘤(2 例Ⅱ期、6 例Ⅲ期、4 例Ⅳ期、3 例Ⅴ期)及 5 例霍奇金淋巴瘤(1 例Ⅱ期、3 例Ⅲ期、1 例Ⅳ期),其发热性中性粒细胞减少(FN)持续时间及住院时间较白血病患儿短(P< 0.05),而治疗有效率差别无统计学意义,见表 2。
      表 2 不同肿瘤组别及治疗有效率比较

3.4 不同 ANC 组别的比较
      ANC ≥ 0.2×109·L- 1组的 FN 持续时间及住院时间较 ANC < 0.2×109·L- 1组患儿短(P < 0.05),治疗有效率高于后者(P = 0.049),见表 3。
      表 3 不同 ANC 组别治疗有效率比较

4 讨论
      2002 年美国感染协会推荐碳青霉烯类抗生素作为肿瘤患者中性粒细胞减少症发热时初始单药经验性治疗的首选抗生素之一。美罗培南作为人工合成的第 2 代碳青霉烯类抗生素,对中枢神经系统及肾脏的毒性均较小,同时其抗菌谱广、抗菌活性强,无疑为血液肿瘤中性粒细胞减少伴发热患儿的感染治疗带来了新的曙光。
      本研究最终纳入的肿瘤患儿共 55 例,主要采取美罗培南单用(占 67.3%)。每日总剂量及每日输注次数与Erbey F及 Kutluk T的给药情况相同。由于血液系统肿瘤患儿在化疗过程中免疫力较为低下,极易受到包括细菌、真菌、病毒等在内的多种病原微生物的侵袭感染,通过微生物学检测确诊的仅占 40%(22/55),同时也提示我们对于该类患儿感染的确诊不能仅参照病原学诊断,还应结合临床实际进行判断并早期进行抗菌药物治疗。与美罗培南联用的抗菌药物包括头孢菌素类(头孢唑肟 4例、头孢他啶 5 例)及糖肽类抗生素(万古霉素 9 例),除 1 例未知感染源及 1 例血液感染铜绿假单胞菌患儿治疗无效外,其他16例均为有效。与美罗培南单用患儿相比,联用者的发热性 FN 持续时间较短(中位天数 6.7 vs 9.8,P = 0.037),而住院时间(12.9 vs 14.0)及总有效率(88.9%vs 89.2%)差异无统计学意义(P > 0.05)。说明联用在一定程度上可缩短 FN 持续时间,改善症状。
      美罗培南作为一种广谱的碳青霉烯类抗生素,对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及厌氧菌等均有较强的抗菌活性,对各种 β- 内酰胺酶(包括超广谱 β- 内酰胺酶和AmpC 酶)稳定。本研究中,美罗培南的总有效率为89.1%(49/55),略高于 Erbey F(87.5%)及 Muller J(72.9%)的报道,可能因不同研究纳入的患儿的年龄、感染的病原菌等因素不同所致,也可能与本院美罗培南应用不多,地区间抗生素选择压力不一致以及临床医师用药习惯不同其耐药率低有关。Erbey F 等的研究中患儿年龄稍大(8.6±3.8)岁、确诊感染的病原菌以革兰阳性球菌为主(凝固酶阴性葡萄球菌);Muller J 等的研究中纳入 55 名患儿(中位年龄 10 岁 2 个月)以白血病为主(占 67.3%),在 87 次发热过程中确诊的微生物感染以肠球菌为主。
      美罗培南在碳青霉烯环的 1β 位导入了甲基,由此获得了对人体肾脱氢肽酶的稳定性。其次,在硫霉素的 2位侧链导入了二甲基氨基甲酰吡咯烷基,降低了该侧链的 pH 值,进一步改变了空间结构和理化特性,不仅得到了一个对中枢神经系统及肾脏都很安全的碳青霉烯类制剂,还增强了其抗革兰阴性杆菌。与标准的 β- 内酰胺类、氨基糖苷类的联合用药相比,美罗培南的单用可减少不良反应、缩短给药时间及剂量。但单用情况下的耐药问题(尤其是对铜绿假单胞菌的抗菌活性)亦日益凸显。虽然本研究中检出的 2 例铜绿假单胞菌感染患儿对美罗培南敏感,但也不能忽视该菌对美罗培南的耐药率及变迁。本研究中未发现美罗培南治疗后不良反应的报告,说明其安全性较好。另外,实体瘤患儿的 FN 持续时间及住院时间较白血病患儿短(P < 0.05),治疗有效率差别无统计学意义;ANC ≥ 0.2×109·L- 1组的 FN 持续时间及住院时间较 ANC < 0.2×109·L- 1组患儿短(P < 0.05),治疗有效率高于后者,与文献报道的研究结果相似。有研究者指出:中性粒细胞减少的程度可能影响该类患儿的感染严  重程度及结局,且抗生素的治疗效果和中性粒细胞的数量、功能密切相关。
      然而,本研究也存在一定的局限性:单中心小样本量的初步研究,研究结论的适用范围有限;存在部分不符合要求而被排除的病例以及少数病情严重而放弃治疗的急性患儿,可能对治疗有效率的计算产生一定的偏倚;病例数较少,未能将患儿按淋巴瘤及白血病分型及分期、感染病原微生物的种类及 ANC 减少程度进一步分层分析。
      综上所述,应用美罗培南治疗血液系统肿瘤中性粒细胞减少伴发热患儿安全有效,可作为临床医师初期经验性抗生素选用的药物。

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